近日，中国科学技术大学研究团队在等离子体医学与肿瘤细胞死亡机制研究领域取得重要进展。相关成果以“Plasma-Activated medium engages redox signaling to activate a VDAC1–TRPML1 lysosomal–mitochondrial Ca²⁺ death pathway”为题发表在氧化还原领域国际期刊Free Radical Biology and Medicine。
等离子体活化介质（plasma-activated medium, PAM）作为一种具有氧化还原活性的非热等离子体衍生体系，近年来在肿瘤治疗研究中受到广泛关注。PAM中含有多种长寿命活性氧/氮物种，能够诱导多种肿瘤细胞发生选择性损伤。然而，PAM如何将外源氧化还原刺激转化为细胞内特定的死亡信号，其关键分子靶点和细胞器调控机制仍有待深入阐明。
针对上述问题，研究团队以A549肺癌细胞为主要模型，结合染色质高通量测序、转录组学、蛋白组学及代谢组学等多组学分析，系统解析了PAM诱导肿瘤细胞死亡的分子机制。研究发现，PAM处理可使培养基中H₂O₂、NO₂⁻、NO₃⁻等长寿命活性物种显著积累并保持相对稳定，从而持续诱导细胞内氧化还原应激；同时，PAM显著抑制肿瘤细胞增殖、克隆形成和迁移。与以往研究不同，本研究发现PAM诱导的线粒体钙超载主要来源于溶酶体而非内质网。机制上，PAM抑制mTORC2–SGK1信号轴，降低VDAC1 Ser104磷酸化并削弱其泛素化降解，使VDAC1在线粒体外膜稳定积累，进而增强其与溶酶体钙通道TRPML1的互作，促进溶酶体Ca²⁺向线粒体异常转运，最终引发线粒体Ca²⁺过载、膜电位下降、细胞色素c释放和肿瘤细胞死亡。
图1 PAM诱导VDAC1–TRPML1介导的溶酶体—线粒体Ca²⁺转运机制
研究团队基于已发表的VDAC1–TRPML1蛋白晶体结构，结合分子互作分析，明确了二者结合的关键位点。结果显示，VDAC1的Lys109和Arg163在与TRPML1结合中起核心作用；破坏这两个位点，或通过磷酸化模拟突变恢复VDAC1调控状态，均可显著减弱PAM诱导的线粒体Ca²⁺过载并提升细胞存活率。这表明VDAC1–TRPML1界面是PAM触发肿瘤细胞死亡的关键分子开关。在A549裸鼠移植瘤模型显示，PAM处理能够显著抑制肿瘤生长；而表达VDAC1关键突变体的肿瘤对PAM的敏感性明显下降。泛癌分析还提示，VDAC1在多种肿瘤中呈高表达，并与较差预后相关，其表达水平有望作为评估肿瘤对PAM治疗响应潜力的参考指标。
该研究从“氧化还原信号—细胞器互作—钙离子转运—肿瘤细胞死亡”的角度，系统揭示了PAM诱导肿瘤细胞死亡的新机制，阐明了VDAC1–TRPML1介导的溶酶体—线粒体Ca²⁺死亡通路在等离子体抗肿瘤效应中的关键作用。相关发现不仅为等离子体肿瘤治疗的机制研究提供了新的理论依据，也为筛选PAM敏感肿瘤、优化等离子体治疗策略以及开发新的肿瘤干预靶点提供了重要参考。
论文第一作者为中国科学技术大学核科学技术学院博士研究生黄鹏鹏，通讯作者为吴征威研究员。
论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0891584926008488